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        科研進展

        精密測量院在水通道蛋白汞調控機制方面取得新進展

        發表日期:2022-12-01來源:精密測量科學與技術創新研究院放大 縮小

          近日,精密測量院劉買利、楊俊研究團隊與中科院上海藥物所研究員于坤千、新加坡國立大學教授林青松、江蘇師范大學教授開雷等研究團隊合作,利用固體核磁共振和分子動力學模擬等研究方法揭示了汞離子調控水通道蛋白(AQP)功能的分子機制,為開發AQP功能調節劑提供了理論指導。相關研究成果發表在化學類綜合性期刊《美國化學會志》(J Am Chem Soc)上。

          AQP是一類廣泛存在于動物、植物與微生物中不可或缺的膜通道蛋白。AQP與人體的許多生理過程密切相關,其功能的異??赡軐е氯祟悋乐氐募膊?。AQP功能調節劑在水腫、癌癥、肥胖、腦損傷、青光眼等疾病中具有治療潛力。汞離子對AQP功能具有調控作用,既能抑制AQP的通水速率,又能激活AQP的通水速率。然而到目前為止,人們對汞離子相反調控AQP功能的分子機制仍然知之甚少,阻礙了AQP功能調節劑的設計和開發。

          

        汞離子抑制AqpZ的通水速率,汞敏感位點為C20;汞離子激活AQP6的通水速率,汞敏感位點為C20;C20和C190均位于選擇性過濾(SF)區域附近

          固體核磁共振是在原子水平上研究膜蛋白的有力工具。 該工作使用固體核磁共振和分子動力學(MD)模擬研究了汞離子調控水通道蛋白AqpZ和AQP6的分子機制。AqpZ和AQP6是研究汞離子相反調控AQP功能的理想體系:兩者具有相似的空間結構和相近的汞結合位點,然而功能實驗表明,汞離子對兩者卻具有相反的調控效果-抑制AqpZ和激活AQP6(圖1)。固體核磁共振可以確定汞離子特異性結合的擾動區域,但很難直接確定Hg-AqpZ復合物的結構。MD模擬可以構建Hg-AQP復合物的結構模型,但需要實驗數據來驗證。因此,研究團隊通過結合MD模擬和固體核磁共振光譜,構建和驗證了Hg-AqpZ復合物的結構。在Hg-AqpZ結構中,觀察到Hg2+誘導的R189的構象變化主導了AqpZ水通道的關閉。在Hg-AQP6結構模型中,觀察到Hg2+誘導的H181和R196的構象變化導致了AQP6水通道的開放(圖2)。進一步分析發現R189/R196氫鍵網絡的破壞是它們構象變化的原因(圖3)。本研究揭示的分子機制為開發AQP功能調節劑提供了理論指導。

        汞離子與C20和C190結合后,誘導的R189/R196的構象變化主導了AqpZ和AQP6水通道的關閉和開放

        汞離子通過破壞SF區域保守精氨酸的氫鍵網絡實現對AQP功能的相反調控

          該研究以“Molecular Mechanisms of Mercury-Sensitive Aquaporins”(《汞敏感水通道蛋白的分子機理》)為題在線發表,精密測量院為該工作的第一完成單位,精密測量院博士后謝華勇,聯合培養博士生馬少杰為第一作者。

          該研究工作得到了科技部重點研發計劃和國家自然科學基金的資助。

          論文鏈接 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c10240

          

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